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廣泛地被認(rèn)為是促進(jìn)癌癥發(fā)生的自由基可能實(shí)際上使得腫瘤生長(zhǎng)減速
【towersimper注：本文為譯文，有部分改動(dòng)，僅用作研究之用，不得用作商業(yè)開(kāi)發(fā)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)標(biāo)明翻譯者towersimper，原文來(lái)自Megan Scudellari, The Scientist, "Radical Reversal", July 6, 2011】 人們長(zhǎng)期認(rèn)為不穩(wěn)定的分子活性氧(reactive oxygen species, ROS)通過(guò)造成DNA損傷和激活癌基因(oncogene)的方式促進(jìn)癌癥產(chǎn)生，但是根據(jù)2011年7月6日在線(xiàn)發(fā)表在Nature雜志上的一篇論文上提供的新數(shù)據(jù)[1]表明ROS實(shí)際上可能抑制腫瘤生長(zhǎng)。 抗氧化劑能清除細(xì)胞中的ROS，也被用來(lái)治療癌癥。而這一發(fā)現(xiàn)表明抗氧化劑可能造成的害處要比好處大---造成并發(fā)癥，而不是阻止疾病發(fā)生。 諾特丹大學(xué)(University of Notre Dame)的一名癌癥生物學(xué)者Zachary Schafer在一封電子郵件中說(shuō)，“這是一項(xiàng)杰出的和非常有意義的研究，進(jìn)一步表明ROS在腫瘤發(fā)生過(guò)程中所起的雙重作用”。2009年，Schafer證實(shí)消除ROS有助于腫瘤細(xì)胞在它們的胞外基質(zhì)中存活[2]。他說(shuō)，類(lèi)似地，這些新數(shù)據(jù)也加入到不斷增加的研究文章列表當(dāng)中，來(lái)挑戰(zhàn)抗氧化劑發(fā)揮除去腫瘤細(xì)胞中致癌性ROS的作用因而人們認(rèn)為它總是抗腫瘤發(fā)生的中心法則。 盡管如此，來(lái)自蘇格蘭鄧迪大學(xué)(University of Dundee)研究癌癥和抗氧化劑的John Hayes(未參與該項(xiàng)研究)在一封電子郵件上說(shuō)，研究人員研究了一種已知能調(diào)節(jié)ROS清除的轉(zhuǎn)錄因子，而這種轉(zhuǎn)錄因子有很多其他的可能影響腫瘤細(xì)胞存活的重要功能。因此，ROS的腫瘤抑制作用迄今為止還沒(méi)有得到直接地證實(shí)。 以前的研究表明癌細(xì)胞要比正常的細(xì)胞積累著更多的ROS，而且癌細(xì)胞中水平增高的ROS一直被認(rèn)為一件不好的事情，促進(jìn)細(xì)胞中DNA損傷、遺傳不穩(wěn)定性和藥物抗性。然而，對(duì)諸如β-葫蘿卜素和維生素E之類(lèi)的清除ROS和阻止自由基損害的抗氧化劑的臨床實(shí)驗(yàn)提供了復(fù)雜的結(jié)果，一些臨床實(shí)驗(yàn)甚至表明抗氧化劑治療導(dǎo)致癌癥增加[3]。 來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)腫瘤研究所(Cancer Research UK Cambridge Research Institute)的David Tuveson和他的同事們注意到胰腺癌(pancreatic cancer)細(xì)胞似乎特別能夠抵抗脅迫應(yīng)激，并且追蹤這種強(qiáng)有力的抵抗性后發(fā)現(xiàn)是因?yàn)橐认侔┘?xì)胞相對(duì)于正常的細(xì)胞而言含有較低水平的ROS。 該研究小組研究了轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 (具有降低細(xì)胞內(nèi)ROS的作用)和它的抑制蛋白Keap1管理的一種已知的細(xì)胞抗氧化劑途徑。他們發(fā)現(xiàn)了三種主要的癌基因Kras, Braf 和Myc在很多種人類(lèi)癌癥中表達(dá)，以及在腫瘤細(xì)胞中Nrf2水平的增加。Nrf2水平的增加積極地降低了細(xì)胞內(nèi)ROS，清除了細(xì)胞中的自由基。 Tuveson說(shuō)，“我們?cè)诖┗驎?huì)導(dǎo)致ROS產(chǎn)生”，而不是除去ROS。因此，這個(gè)研究小組采用遺傳學(xué)和藥物學(xué)上的手段來(lái)阻斷患有胰腺癌和肺癌的模式小鼠中Nrf2表達(dá)，來(lái)復(fù)核一下之前的研究結(jié)果。與早前的結(jié)果相符合的是，Nrf2的喪失產(chǎn)生了不能繼續(xù)發(fā)展的小的早期腫瘤。Tuveson說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)Nrf2途徑對(duì)于癌基因能夠充分發(fā)揮功能是很重要的。” 這種令人吃驚的結(jié)果表明癌細(xì)胞在沒(méi)有抑制ROS產(chǎn)生的Nrf2存在下，是不能夠生長(zhǎng)的。因此，有可能發(fā)生的是，人們使用藥物或維生素來(lái)努力阻止癌癥發(fā)生，可能實(shí)際上有助于癌細(xì)胞持續(xù)存活。這一發(fā)現(xiàn)有可能解釋失敗了的，甚至是有害的抗氧化劑臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Tuveson說(shuō)，“人們一直沒(méi)有從分子水平去理解那些臨床測(cè)試”，“如今，我們提出一種潛在性的新的科學(xué)假設(shè)來(lái)研究ROS和抗氧化劑如何與阻止癌癥相關(guān)聯(lián)”。 然而，Nrf2也指導(dǎo)細(xì)胞中許多其他途徑中基因的轉(zhuǎn)錄，因此它對(duì)ROS的影響可能并不是全部的。Hayes說(shuō)，“Nrf2調(diào)節(jié)大約100種有其他功能的基因”。他補(bǔ)充道，比如，Nrf2能展現(xiàn)出一種強(qiáng)有力的抗炎癥效應(yīng)，這種效應(yīng)可能在允許腫瘤細(xì)胞存活上發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。因而，水平下降的ROS可能并不是Nrf2在腫瘤細(xì)胞存活過(guò)程中所造成的最重要的影響。 Tuveson領(lǐng)導(dǎo)的研究小組計(jì)劃研究下一種可能性，探索Nrf2途徑中哪些部分在促進(jìn)腫瘤發(fā)生中是最重要的。 1.G.M. DeNicola, et al., “Oncogene-induced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and tumorigenesis,” Nature, July 7, 2011, 475:106-9, doi:10.1038/nature10189. 2.Z.T. Schafer, et al., “Antioxidant and Oncogene Rescue of Metabolic Defects Caused by Loss of Matrix Attachment”, Nature, September 3, 2009; 461(7260): 109–113, doi: 10.1038/nature08268. 3.Naional Cancer Institute,“Antioxidants and Cancer Prevention: Fact Sheet”, http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/prevention/antioxidants.
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